TRI-CAFOS?500是專門為直接壓片工藝設計的磷酸鈣，其噴霧干燥球形顆粒顯示出優(yōu)異的流動性。顆粒的高度多孔結(jié)構(gòu)增強了片劑的孔隙率，提高了載藥能力，縮短了片劑的崩解時限。另外，磷酸鈣T500還能增強壓縮性能和改善片劑硬度。
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案例分析
案例：阿昔洛韋200mg，800mg片劑
一、研究目的：
開發(fā)高API載藥量的速釋片劑：阿昔洛韋；
開發(fā)一種可用于生產(chǎn)不同規(guī)格片劑的API和輔料相同配比處方；
與已上市配方對比；
阿昔洛韋是一種抗病毒藥物，主要用于治療單純皰疹病毒感染和水痘；
阿昔洛韋最初以Zovirax?的名稱上市銷售；
阿昔洛韋分子中含有伯胺基團，存在與還原糖（例如乳糖）發(fā)生美拉德反應的風險。
二、技術(shù)挑戰(zhàn)：
在200mg至800mg的含量內(nèi)，大多數(shù)市售制劑中的API和輔料沒有使用相同比例的處方，這可能是為了避免片劑尺寸太大而引起服用問題，尤其是對于高劑量片劑（吞咽困難），但是這樣做使得工藝流程更復雜，并且增加了生產(chǎn)費用；
盡管阿昔洛韋顯示出良好的可壓縮性，但是在壓片過程中，特別是在使用不規(guī)則形狀的沖頭時，片劑會產(chǎn)生頂裂的趨勢；
另外由于不利的顆粒形狀和高含水量，使得該物質(zhì)顯示出非常差的流動性，所以此種片劑通常采用濕法制粒來制備。
三、材料方法
表1.片劑配方
材料 | 含量 | 作用 |
阿昔洛韋 | 83.9% | API |
聚維酮K30 | 2.0% | 粘合劑 |
磷酸鈣：TRI-CAFOS?500 | 11.2% | 填充/稀釋劑 |
交聯(lián)聚維酮 CL-SF | 2.0% | 崩解劑 |
硬脂酸鎂，Ligamed MF-2-V | 1.0% | 潤滑劑 |
片劑規(guī)格 | 片重 | 片劑形狀 | 壓力 | 壓強 |
200mg | 250mg | 9毫米，圓形，雙凸 | 5KN | 80Mpa |
800mg | 1000mg | 18mmx8mm，長方形，雙凸面分割線 | 10KN | 90Mpa |
設備設置及工藝：采用FETTE 102i壓片機，轉(zhuǎn)速62.5rpm，磷酸鈣分別采用內(nèi)加及外加方法按照下面工藝設備設置及工藝方案。
圖1.工藝流程
四、實驗結(jié)果
阿昔洛韋200mg片劑
1、含TRI-CAFOS?500的阿昔洛韋200mg片和含乳糖一水合物或微晶纖維素的市售品的性能比較
說明：*所有活性和非活性成分在不同規(guī)格之間的比例完全相同
**活性和非活性成分在不同規(guī)格之間的比例不完全相同
從試驗結(jié)果可知，因為磷酸鈣T500的高載藥能力，使用較小的片子即能達到和市售產(chǎn)品相同的載藥量，可見T500在縮小片劑尺寸，提高患者服藥體驗方面具有很大優(yōu)勢。同時也可以看出，使用本品，能夠在較小的硬度條件下獲得滿足要求的脆碎度和更好的崩解時限，并且可以減少輔料用量，降低成本。
2、與市場上含有乳糖一水合物或者微晶纖維素配方的溶出對比(USP藥典測試方法)
磷酸鹽緩沖液pH4.5
磷酸鹽緩沖液pH6.8
0.1M磷酸鹽緩沖液pH5
從上圖中可以看出，含有磷酸鈣T500的阿昔洛韋片劑的溶出曲線與市面上的含微晶纖維素的阿昔洛韋片劑幾乎是一致的，而且在15分鐘的時候溶出度超過85%，這幾個溶出曲線都在相同的時間點達到了一個理想的釋放。
阿昔洛韋800mg片劑
1、含TRI-CAFOS?500的阿昔洛韋800mg片和含乳糖一水合物或微晶纖維素的市售品的性能比較
說明：* 所有活性和非活性成分在不同規(guī)格之間的比例完全相同
** 活性和非活性成分在不同規(guī)格之間的比例不完全相同
實驗結(jié)果表明，對高劑量阿昔洛韋片來說，內(nèi)加或外加磷酸鈣T500，可以在一定程度上減小片重和片劑尺寸，減少輔料用量，降低成本，同時用較小的硬度即可獲得符合規(guī)定的脆碎度和更好的崩解時限。
2、與市場上含有乳糖一水合物或者微晶纖維素配方的溶出對比(USP藥典測試方法)
磷酸鹽緩沖液pH6.8
磷酸鹽緩沖液pH4.5
0.1M磷酸鹽緩沖液pH1
從上圖中可以看出，含有磷酸鈣T500的阿昔洛韋片劑的溶出曲線與市面上的含微晶纖維素的阿昔洛韋片劑幾乎是一致的，而且在15分鐘的時候溶出度超過85%，這幾個溶出曲線都在相同的時間點達到了一個理想的釋放。
五、生物溶出度檢測
在壓力測試裝置中溶解(DSDT)：
在沒有酶、SGF pH1.8的情況下，在壓力測試裝置(DSDT)中溶解：
在溶出度測試中，所開發(fā)的不同規(guī)格的制劑均顯示出與含有MCC和聚維酮（不同比例處方）的上市制劑相似的速溶效果，并且比含有乳糖和馬鈴薯淀粉的制劑（同等比例處方）快得多。
結(jié)語：
本試驗提供了一種使用相同原輔料處方生產(chǎn)不同規(guī)格阿昔洛韋片（200mg、800mg)的方法，從而可以簡化工藝流程，節(jié)省生產(chǎn)費用；
使用高孔隙率磷酸鈣（TRI-CAFOS?500）壓片，可用較小的壓力制備出硬度和脆碎度符合要求、同時擁有更快崩解時限和合格溶出度的片劑；
與市售產(chǎn)品相比，因磷酸鈣T500的高載藥能力，可以有效減小片劑尺寸，便于服用，對高劑量（如800mg阿昔洛韋）API尤其適合。
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