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使用一臺(tái)裝有強(qiáng)力混合螺桿的Leistritz 18 mm的擠出機(jī)，在高溫下（高于硝苯地平的熔點(diǎn)）制備了一系列的不同載藥量的共聚維酮/硝苯地平的無(wú)定型態(tài)分散體。使用差示掃描量熱法（DSC）和X射線衍射（XRD）分析制得的擠出物，以確認(rèn)它們的無(wú)定型態(tài)。使用安裝有25 mm平行板的ARES G2流變儀，采用熱-冷循環(huán)設(shè)計(jì)評(píng)估擠出物的穩(wěn)定性和均一性（繪制了共聚維酮/硝苯地平系統(tǒng)的半二元相圖）。最后，評(píng)估了擠出物的增溶效果和物理穩(wěn)定性，并將擠出物的性能與它的結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)。

圖2顯示，與原有的共聚維酮相比，Plasdone? S630 Ultra共聚維酮表現(xiàn)出顯著改善的干粉流動(dòng)性和熱塑性。左圖顯示Ultra共聚維酮干粉的流動(dòng)性功能指數(shù)為12.5，在典型的擠出設(shè)置上沒(méi)有流動(dòng)性問(wèn)題。右圖表明Ultra共聚維酮熔融體表現(xiàn)出明顯改善的熱塑性，tan delta，意味著其在擠出機(jī)中加工時(shí)需要更少的能量輸入。

制備了不同載藥量（10wt%-60wt%）的硝苯地平/Plasdone? S630 Ultra無(wú)定型固體分散體。盡管所有的擠出物都顯示出典型的無(wú)定型態(tài)特性，如單一的玻璃化溫度和無(wú)定型態(tài)X射線衍射暈，但它們的流變學(xué)特性高度依賴于組成和微觀結(jié)構(gòu)。正如圖3所示，當(dāng)載藥量較低時(shí)，擠出物顯示出均一的結(jié)構(gòu)，在加熱和冷卻范圍有著幾乎完全一致的tan delta值。與之相反，當(dāng)載藥量提高到中等范圍，它們的流變學(xué)反應(yīng)在這兩個(gè)溫度范圍彼此間有著明顯的偏差，這意味著富含藥物域的非均一結(jié)構(gòu)的形成。進(jìn)一步，當(dāng)載藥量達(dá)到較高的水平，觀察到顯著偏差并伴隨這兩個(gè)tan delta信號(hào)間的明顯波動(dòng)，表明擠出物中有藥物晶核存在。

如圖4所示，與擠出物的結(jié)晶對(duì)應(yīng)物相比，盡管所有擠出物在增溶方面表現(xiàn)出相似的性能，但載藥量高的擠出物顯示出非常差的物理穩(wěn)定性，長(zhǎng)期加速儲(chǔ)存后檢測(cè)到藥物重結(jié)晶的X射線衍射峰。擠出物中這些少量的重結(jié)晶藥物可能會(huì)破壞最終藥品的有效期。

1、共聚維酮Plasdone? S630 Ultra是熱熔擠出操作更佳的選擇，能夠顯著減小操作風(fēng)險(xiǎn)和成本。

2、我們系統(tǒng)性的流變學(xué)研究，使配方設(shè)計(jì)師能夠繪制出藥物/共聚維酮體系的二元相圖。如圖5所示，固體分散體的結(jié)構(gòu)和熱動(dòng)學(xué)穩(wěn)定性與它們的組成相關(guān)。為了達(dá)到藥品高度的穩(wěn)定性，我們建議配方設(shè)計(jì)師將載藥量維持在共聚維酮能夠有效抑制藥物結(jié)晶的水平以下。

圖5  PlasdoneTM S630 Ultra 共聚維酮-硝苯地平“二元相圖”