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繼上篇“脆性和塑性輔料的配比對(duì)物料壓片性能的影響”研究表明，含有MCC和DCPA的壓片混合物表現(xiàn)出非常好的壓片性能，可生產(chǎn)硬度高、脆碎度低、崩解時(shí)間短且尺寸小的片劑。這種混合物在配方開(kāi)發(fā)中具有很大的靈活性。根據(jù)原料藥特性，可以很容易地通過(guò)調(diào)整塑性與脆性輔料的比例來(lái)定制片劑的目標(biāo)物理特性。
在上述研究基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步搭配西格列汀原料藥進(jìn)行了研究，其結(jié)果表明，將微晶纖維素MCC（F20180000805-A）和無(wú)水磷酸氫鈣DCPA（DI-CAFOS?A150或A60F20170000063-A）配比為1:1的混合物在約300MPa的壓力下，采用直壓工藝制備含西格列汀的速釋 (IR) 薄膜包衣片，是開(kāi)發(fā)西格列汀制劑的最佳選擇，現(xiàn)將具體研究?jī)?nèi)容和結(jié)論展開(kāi)分析，感興趣的一起往下看吧！
西格列汀薄膜衣片制備
實(shí)驗(yàn)配方如表1所示，其中：F1-F3所含API為磷酸西格列汀，F(xiàn)4-F5所含API是鹽酸西格列汀。F1是參考Januvia?配方的對(duì)照品 ，使用了兩種潤(rùn)滑劑（硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉）；F2-F5所用無(wú)水磷酸鈣的型號(hào)有所不同。將F1-F5按表2所示壓片參數(shù)進(jìn)行壓片，制備25、50和100mg三種規(guī)格的片劑。
表1.磷酸西格列汀和鹽酸西格列汀片芯配方
表2.壓片數(shù)據(jù)
西格列汀薄膜衣片研究分析
包衣研究
圖1. 含1%潤(rùn)滑的片劑（A）和含2%潤(rùn)滑的片劑（B）
在最初的試驗(yàn)過(guò)程中，我們觀察到無(wú)論是西格列汀磷酸鹽還是鹽酸鹽，均需比常規(guī)用量多的潤(rùn)滑劑。在壓片(出片)過(guò)程中，由于潤(rùn)滑不足，部分材料被沖頭從片劑表面剝離，導(dǎo)致片劑損壞(見(jiàn)圖1A)。
參考參比制劑的F1配方用了硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉兩種潤(rùn)滑劑，可能與上述的黏沖問(wèn)題有關(guān)。因此，加入硬脂富馬酸鈉是合理的，因?yàn)樗氖杷缘陀谟仓徭V，并且可以減少高含量潤(rùn)滑劑對(duì)藥物釋放的不利影響。另一方面，這也表明了該產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中可能使用了干法制粒工藝，這也需要使用潤(rùn)滑劑。
在本研究開(kāi)發(fā)的配方中，我們使用2%w/w硬脂酸鎂成功的解決了上述問(wèn)題（見(jiàn)圖1B），并使生產(chǎn)的片劑能夠很好的包衣。
性能研究
實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品按照USP/NF中關(guān)于西格列汀片劑的描述進(jìn)行性能測(cè)試。將開(kāi)發(fā)的配方與參比制劑Januvia（圖2中標(biāo)記為RP）對(duì)應(yīng)規(guī)格進(jìn)行比較，對(duì)比結(jié)果如圖2（A-D）所示。每個(gè)研究參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)在圖上用紅線標(biāo)記。
圖2. (A)重量變化測(cè)試-接受值 (AV)，(B)崩解時(shí)間比較（n=6的平均值），(C)硬度（抗拉強(qiáng)度比較（n=10的平均值） , (D)厚度比較（參比制劑不包括在內(nèi)）（n=10的平均值）；SD由誤差線表示
圖2(A,B) 的結(jié)果表明，所有分析的片劑都符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)要求（用紅線標(biāo)記）。所有測(cè)試片劑的崩解時(shí)間都比要求的5min短得多，并且不超過(guò)2min。
參比制劑的崩解時(shí)間稍長(zhǎng)可能與片劑幾何形狀的差異有關(guān)。然而，鑒于如此快速的崩解，所分析的片劑之間的微小差異可忽略。劑量單位的均一性，本試驗(yàn)以重量變化表示，在每種情況下都遠(yuǎn)低于可接受值(AV)15。鹽酸西格列?。‵4和F5）的制劑在這方面表現(xiàn)出稍好的性能。
圖2(C)所示，生產(chǎn)的所有片劑都表現(xiàn)出良好的機(jī)械性能。磷酸西格列汀比鹽酸西格列汀具有更好的可壓性，且可生產(chǎn)更硬的片劑（比較各自的配方F2和F4、F3和F5）。將配方F2與F3、F4與F5進(jìn)行比較，可以看出使用密度更大的A60可以生產(chǎn)硬度更高、尺寸更小的片劑（見(jiàn)圖2(C,D)）。由于與F1-F5的片劑的直徑不同，參比制劑未包含在圖2(D)中。該圖主要顯示了不同型號(hào)的DCPA（A150或A60）對(duì)片劑尺寸的影響。
溶出度研究
在pH值1.0-7.2范圍內(nèi)的各種溶出介質(zhì)中測(cè)試了所開(kāi)發(fā)的薄膜包衣片劑以及參比制劑（標(biāo)記為RP）的溶出度。溶出曲線的比較如圖3(A-C) 所示?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)用紅色虛線標(biāo)記。
圖3. 西格列汀薄膜衣片的溶出曲線比較：(A)25mg規(guī)格，(B)50mg規(guī)格，(C)100mg規(guī)格，在pH1.0、4.5和7.2的介質(zhì)中。n=3的平均值，SD由誤差線表示
不考慮片劑大小和硬度的差異，本實(shí)驗(yàn)所分析的所有片劑在生理范圍內(nèi)不同pH溶出介質(zhì)中都能快速釋放（圖3（A，C））。F1-F5的溶出曲線高度一致且非常快，表現(xiàn)出了相對(duì)較小的標(biāo)準(zhǔn)偏差值。
西格列汀是一種BCS I類化合物，顯示出高溶解度和完全吸收性?；贓MA和FDA的相關(guān)指南，結(jié)合圖3（A-C）的溶出曲線，可以認(rèn)為本研究中開(kāi)發(fā)的所有制劑都顯示出與參比制劑相似的溶出特性。
穩(wěn)定性研究
圖4顯示了開(kāi)發(fā)配方和參比制劑在壓力條件（50°C/80%RH）下儲(chǔ)存期間的化學(xué)穩(wěn)定性比較。
圖4. 西格列汀薄膜衣片在壓力條件（50°C/80%RH）下儲(chǔ)存3個(gè)月內(nèi)總雜質(zhì)含量變化比較。n=3的平均值，SD由誤差線表示
化學(xué)穩(wěn)定性研究的結(jié)果（見(jiàn)圖4）表明，將F2/F3與F4/F5比較，即使在壓力條件(50°C/80% RH)和未提供足夠的保護(hù)性包裝（即LDPE袋）的情況下保存3個(gè)月，鹽酸西格列汀（F4和F5）比磷酸西格列汀更穩(wěn)定。相同配方的不同規(guī)格的片劑之間的化學(xué)穩(wěn)定性沒(méi)有顯著差異。
當(dāng)配方中僅有DCPA型號(hào)(F2和F3、F4和F5)不同時(shí)，所產(chǎn)生的雜質(zhì)量沒(méi)有可測(cè)量的差異。有趣的是，當(dāng)比較定性和定量組成相似的參比制劑（RP）和F1配方時(shí)，可以看到雜質(zhì)生長(zhǎng)速度的差異。這可能是由于原料藥的不同來(lái)源和/或兩種制劑中同品種輔料的等級(jí)和來(lái)源不同。
觀察除潤(rùn)滑劑的量不同外，其他成分的等級(jí)和批次完全相同的F1和F2，發(fā)現(xiàn)F2產(chǎn)生的雜質(zhì)更多。推測(cè)可能是由于潤(rùn)滑劑的疏水性導(dǎo)致，而F1配方2倍的潤(rùn)滑劑含量，更有效地隔離了所有成分的顆粒，并明顯減少了外部條件對(duì)原料藥的影響，有助于更有效地實(shí)現(xiàn)片劑的化學(xué)穩(wěn)定性。
表3. 西格列汀薄膜衣片生產(chǎn)后 (T0)和在壓力條件(50°C/80%RH)下儲(chǔ)存3個(gè)月后的特定性能比較
表3總結(jié)了在壓力條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后片劑的物理特性的變化。可以看到，所有分析片劑都顯著軟化，損失了其初始硬度（抗拉強(qiáng)度）的約45%~65%。這可能與片劑的吸濕情況有關(guān)，如其重量增加情況所示。然而，在片劑的吸濕量和抗拉強(qiáng)度的降低之間沒(méi)有看到明顯的相關(guān)性。含高孔隙率A150的片劑（F1、F2和F4），吸濕量相對(duì)較高（片重增加約1.3-1.9%），與參比制劑的吸濕量相當(dāng)。含低孔隙率的A60的片劑（F3和F5），吸濕量相對(duì)較低（片重增加約0.1-0.8%），但即使對(duì)于這些配方，片劑也比穩(wěn)定性研究開(kāi)始時(shí)要軟得多。
本研究中，所有配方都故意暴露在非常惡劣的環(huán)境條件下，沒(méi)足夠的濕度和溫度保護(hù)。結(jié)果表明，盡管片劑是薄膜包衣的，但在儲(chǔ)存過(guò)程中仍需充分防潮以保持其物理性能。就化學(xué)穩(wěn)定性而言，可以看出鹽酸西格列汀比磷酸西格列汀具有更大的優(yōu)勢(shì)，這為開(kāi)發(fā)該藥物的新仿制藥配方時(shí)提供了更安全的選擇。
結(jié) 論
將塑性輔料微晶纖維素和脆性輔料無(wú)水磷酸氫鈣1:1加入西格列汀配方中可以產(chǎn)生最好的協(xié)同效應(yīng)，成功以直壓工藝開(kāi)發(fā)出與參比制劑性能相似甚至更優(yōu)的西格列汀速釋包衣片。
從西格列汀片吸濕性結(jié)果可知，配方中加入致密的無(wú)水磷酸氫鈣A60比高孔隙率的A150在降低吸濕性方面更具優(yōu)勢(shì)。相比參比制劑使用1%硬脂酸鎂 3%硬脂富馬酸鈉，本研究表明直接使用2%w/w的硬脂酸鎂就能很好的解決黏沖問(wèn)題，并且能實(shí)現(xiàn)很好的包衣效果。
該研究還表明，鹽酸西格列汀比磷酸西格列汀在穩(wěn)定性中更具優(yōu)勢(shì)，這為開(kāi)發(fā)該藥物的新配方提供了更安全的選擇。
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