實 驗 設(shè) 計
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文章摘要
本研究表明熱熔擠出可制備出穩(wěn)定的固體分散體。工藝參數(shù)，如螺桿設(shè)計、溫度、擠出速度是制備固體分散體的關(guān)鍵因素，選擇合適的工藝參數(shù)對于制得高動力溶解度的、穩(wěn)定的無定形態(tài)固體分散體至關(guān)重要。
實 驗 設(shè) 計
以共聚維酮Plasdone S-630為載體，通過實驗設(shè)計，選擇熱熔擠出制備無定形態(tài)氯雷他定固體分散體。采用23因素設(shè)計實驗，共8次實驗來評估載藥量、螺桿設(shè)計和螺桿轉(zhuǎn)速對特定輸入功（SEI），擠出物中無定形物的含量和增溶效果的影響。進(jìn)料速度保持在2kg/hr，并按設(shè)定的工作溫度加熱。平均停留時間是通過計算加入著色劑，檢測從出現(xiàn)顏色到完全消失的時間。
23因素設(shè)計
因素 | 水平-1 | 水平 1 |
螺桿設(shè)計 | 2 | 4 |
螺桿轉(zhuǎn)速 | 500 | 700 |
API:聚合物比例 | 30:70 | 40:60 |
實驗列表
實驗號 | 捏合組件 | 轉(zhuǎn)數(shù)n[1/min] | 樣品 | 輔料/藥物比 |
2 | 4 | 500 | PVPVA:LOR | 70:30 |
3 | 4 | 700 | PVPVA:LOR | 70:30 |
4 | 4 | 700 | PVPVA:LOR | 60:40 |
6 | 4 | 500 | PVPVA:LOR | 60:40 |
19 | 2 | 500 | PVPVA:LOR | 70:30 |
21 | 2 | 700 | PVPVA:LOR | 70:30 |
22 | 2 | 500 | PVPVA:LOR | 60:40 |
24 | 2 | 700 | PVPVA:LOR | 60:40 |
工作溫度
T1[℃] | T2[℃] | T3[℃] | T4[℃] | T5[℃] | T6[℃] | T7[℃] |
40 | 85 | 100 | 110 | 125 | 130 | 140 |
停留時間
螺桿 | 轉(zhuǎn)速（min-1） | 停留時間（sec ） |
0個捏合塊 | 600 | 18 |
2個捏合塊 | 600 | 22 |
4個捏合塊 | 600 | 24 |
結(jié) 果 與 討 論
通過對熱熔擠出物進(jìn)行偏振光顯微鏡（PLM）、X射線粉末衍射（XRPD）和動力溶解度檢測，用以評價擠出物的無定形態(tài)特性以及希望達(dá)到的藥物增溶效果。并且擠出物分別在25℃/60%RH環(huán)境（9個月）和40℃/75%RH環(huán)境（3個月）下進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。
物理特性
2個捏合塊的螺桿設(shè)計所需SEI要高于4個捏合塊的螺桿設(shè)計。不論載藥量的大小，所有的擠出物均為透明狀。最初的XRPD檢測顯示所有的擠出物均為無定形態(tài)。
與30%載藥量相比，40%載藥量產(chǎn)生較低的扭矩以及較低的SEI，從而表明藥物所具有的增塑作用，以及可能的對固體分散體骨架的剪切變稀作用。
XRPD檢測結(jié)果
XRPD數(shù)據(jù)顯示所有的熱熔擠出物均為無定形態(tài)。樣品經(jīng)室溫環(huán)境（25℃/60%RH）9個月和加速環(huán)境（40℃/75%RH）3個月的穩(wěn)定性考察。見圖2與圖3，所有的樣品在室溫環(huán)境下至少9個月能保持無定形態(tài)。在40℃/75%RH環(huán)境下3個月后，所有30%氯雷他定載藥量的熱熔擠出物保持無定形態(tài)，見圖4。在加速環(huán)境下，除22號樣品，所有40%氯雷他定載藥量的熱熔擠出物都能保持無定形態(tài)。22號樣品是在最低的螺桿轉(zhuǎn)速（500RPM）和最少的捏合塊（2）條件下制得，見圖5。
△圖2 含有30%氯雷他定樣品25℃/60%條件下9個月后XRPD檢測結(jié)果
△圖3 含有40%氯雷他定樣品25℃/60%條件下9個月后XRPD檢測結(jié)果
△圖4 含有30%氯雷他定樣品40℃/75%條件下3個月后XRPD檢測結(jié)果
△圖5 含有40%氯雷他定樣品40℃/75%條件下3個月后XRPD檢測結(jié)果
偏振光顯微鏡檢測結(jié)果
圖6和圖7顯示的是樣品22和樣品6在加速環(huán)境下經(jīng)過3個月后的偏振光顯微鏡圖。樣品22在偏振光下可見折射現(xiàn)象與晶體產(chǎn)生，而樣品6顯示無定形態(tài)，從而證實了XRPD的檢測結(jié)果。為了比較，圖8與圖9分別為氯雷他定和共取維酮PlasdoneS-630的偏振光顯微鏡圖。樣品22號是使用2個捏合組件在最低的螺桿轉(zhuǎn)速（500RPM）下制得，從而表明螺桿設(shè)計，載藥量，和/或螺桿轉(zhuǎn)速可能是對于氯雷他定-共聚維酮熱熔擠出物無定態(tài)的穩(wěn)定性非常重要的工藝參數(shù)。
△圖7 樣品6在40℃/75%條件下3個月后PLM圖
△圖8 氯雷他定PLM圖
△圖9 共聚維酮Plasdone S-630 擠出物PLM圖
動力溶解度檢測結(jié)果
比較圖10和圖11，30%氯雷他定熱熔擠出物的溶解度高于氯雷他定晶體，也高于40%氯雷他定熱熔擠出物。所有的40%氯雷他定熱熔擠出物顯示出與氯雷他定晶體的相近的溶解度，這無法用XRPD和PLM檢測結(jié)果解釋。這可能是由于在樣品中有中等長度的分子定向排列，從而沒有增溶效果，需要進(jìn)一步的分析檢測來證實這個假設(shè)。30%氯雷他定擠出物中，樣品2是使用4個捏合塊在最低的螺桿轉(zhuǎn)速（500RPM）下制得，顯示出比其它30%氯雷他定擠出物更高的動力溶解度。樣品2有著在擠出機中最長的停留時間，表明停留時間可能也是對于制得擁有良好溶解性擠出物的一個重要的工藝參數(shù)。
△圖10 含40%氯雷他定樣品的動力溶解度
△圖11 含30%氯雷他定樣品的動力溶解度
結(jié) 論
在以共聚維酮為載體制備氯雷他定30%和40%載藥量的無定形態(tài)固體分散體時，雖然螺桿設(shè)計和螺桿轉(zhuǎn)速最初并沒有表現(xiàn)出其是重要的工藝參數(shù)，但是進(jìn)一步的穩(wěn)定性考察和溶解度檢測表明這些工藝參數(shù)對于產(chǎn)品穩(wěn)定性，質(zhì)量和溶出表現(xiàn)至關(guān)重要。共聚維酮Plasdone S-630是一種優(yōu)秀的熱熔擠出聚合物載體，它易于操作，有著良好的熱穩(wěn)定性。它在制備固體分散體提高溶出方面很有效，并且在室溫環(huán)境中至少能保持9個月的穩(wěn)定。
文章來源：優(yōu)普惠供應(yīng)商-亞什蘭
作者：Mohammed Rahman,Firas EI-Saleh, James Lester, Vivian Bi, Seher Ozkan, Majid Keshtmand, HelenaSchreiner, Felix Ecker, Johannes Donner
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