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自從優(yōu)普惠成為德國Budenheim的藥用級磷酸鹽中國獨(dú)家授權(quán)經(jīng)銷商，并在國內(nèi)開始推廣后，我們陸續(xù)收到了不少客戶的反饋，其中被反復(fù)提及的一條是：在氨氯地平長期穩(wěn)定性考察中，發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)的增長和原研制劑絡(luò)活喜有較大的差異，經(jīng)常性的檢測不合格，但在對API、輔料、光照等多因素檢測驗(yàn)證后，仍然確定不了原因，這讓他們很是苦惱。經(jīng)過查原研處方查到Budenheim，從而找到優(yōu)普惠，希望我們提供一些思路，協(xié)助解決此問題。
經(jīng)過對原研制劑相關(guān)專利的查詢和研究，本文將從磷酸鹽對有關(guān)物質(zhì)的影響著手，嘗試對此問題提供一個(gè)解題思路，供各位客戶參考驗(yàn)證。
配方由API、微晶纖維素102、無水磷酸氫鈣A60、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂組成，過篩混合后直接壓片。
這一部分將引用輝瑞苯磺酸氨氯地平馬來酸鹽的專利內(nèi)容來加以說明。在此專利中，共設(shè)置了A-F六組試驗(yàn)，其中A、B組使用了Budenheim的無水磷酸氫鈣A60；C、D組使用了美國供應(yīng)商提供的無水磷酸氫鈣；E、F組使用了日本供應(yīng)商提供的無水磷酸氫鈣。
其穩(wěn)定性考察結(jié)果如何呢？馬上來看。
試驗(yàn)結(jié)果：
表1. 0℃/75%RH條件下的穩(wěn)定性考察，敞口皿：
| 數(shù)據(jù)來源：專利-含有氨氯地平馬來酸鹽的藥物組合物
從此數(shù)據(jù)可以看到，在考察期伊始，使用Budenheim無水磷酸氫鈣A60的A、B組的0天的有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)比其他四組略高，但是隨著考察時(shí)間的變化，A、B組有關(guān)物質(zhì)增長緩慢，而使用美國供應(yīng)商提供的無水磷酸氫鈣C、D組和使用日本供應(yīng)商提供的無水磷酸氫鈣E、F組，其有關(guān)物質(zhì)增長趨勢明顯比A、B組要高。
由此可見，在試驗(yàn)條件下，無論是1個(gè)月還是3個(gè)月的考察期，相對來說，使用Budenheim無水磷酸氫鈣A60的實(shí)驗(yàn)組（A、B組）的有關(guān)物質(zhì)控制得最好，API降解（氨氯地平天冬氨酸）也最少。
使用不同供應(yīng)商的無水磷酸氫鈣，在穩(wěn)定性考察期間的有關(guān)物質(zhì)差別為什么這么大？這其實(shí)由氨氯地平的本身性質(zhì)決定了，專利內(nèi)容顯示，氨氯地平和微晶纖維素的藥物組合物大致上呈現(xiàn)pH約為6，相應(yīng)的氨氯地平苯磺酸鹽組合物大致上pH約為7，相應(yīng)的氨氯地平游離堿組合物大致pH約為9，絡(luò)活喜片劑呈現(xiàn)的典型pH范圍在7.05-7.35（在20wt%的漿液中測得）。因而具有pH效應(yīng)的輔料更適合應(yīng)用在此制劑中，可以讓藥物組合物整體pH處在5.5-7.0范圍內(nèi)。
三家供應(yīng)商無水磷酸氫鈣的pH情況如何呢？見表2。
表2. 各供應(yīng)商無水磷酸氫鈣pH情況
將表2所示的磷酸氫鈣pH值與表1的穩(wěn)定性考察結(jié)果比對，不難看出磷酸氫鈣的pH值對氨氯地平馬來酸鹽產(chǎn)品穩(wěn)定性考察中有關(guān)物質(zhì)影響的相關(guān)性，pH呈弱堿性的Budenheim無水磷酸氫鈣更適合本制劑產(chǎn)品。
微晶纖維素102：東辰制藥TC102，粒徑85-125μm，松密度0.28-0.33g/cm3，流動(dòng)性好，CDE登記號F20180000805。
TC102電鏡圖
TC102片子( 0.5%硬鎂)
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