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本研究主要是考察熱塑性水溶性聚合物用于熱熔擠出技術(shù)（HME）,在提高難溶性藥物溶解性的同時簡化緩釋微粒的生產(chǎn)，而這一緩釋微粒可達(dá)到8個小時所載藥物的釋放。
實驗方法
將各種比例的羥丙甲纖維素Benecel?（K750，K4M，K15M）和共聚維酮Plasdone? S-630與難溶性藥物硝苯地平（載藥量20%，25%和50%）混合?；旌衔锿ㄟ^Leistritz ZSE 18HP雙螺桿擠出機(jī)擠出，擠出溫度約為140℃，擠出物使用Bay Plastic Machinery BT25制粒機(jī)切制微粒。微粒粉碎，加入輔料，壓片，片重 375mg（載藥量20%）或300mg（載藥量25%）。檢測微粒及制得片劑的性質(zhì)。
結(jié)果與討論
DSC測定結(jié)果
?
圖1 載藥量對藥物形態(tài)的影響
在Benecel? K4M HPMC和共聚維酮Plasdone? S-630比例維持在1:1不變的情況下，在20%載藥量時，DSC顯示無重結(jié)晶峰，表明擠出物維持在無定形態(tài)。故擠出無定態(tài)藥物的進(jìn)一步開發(fā)所選擇的載藥量為20%。
溶出度測定結(jié)果
圖2 HPMC與共聚維酮比例的影響
純共聚維酮Plasdone? S-630不能有效延遲藥物釋放，共聚維酮Plasdone? S-630 和HPMC Benecel? K750的混合物顯示了4小時的緩釋效果。溶出度達(dá)到60mg，過飽和度為4。由于HPMC和共聚維酮比例為1:1時溶出曲線較理想 ，故選擇該比例進(jìn)行進(jìn)一步研究。
圖3 HPMC分子量的影響
Benecel? HPMC的分子量越高對藥物的緩釋作用越大，也能維持藥物在溶液中更高的過飽和度。眾所周知，HPMC 是一種有效的在溶液中的結(jié)晶抑制劑，此處顯示高分子量HPMC的抑制結(jié)晶作用更強(qiáng)。
圖4 最終劑型的影響
擠出微粒粉碎后壓片。片劑的釋放速度遠(yuǎn)低于擠出微粒，也未達(dá)到與微粒相同的釋放量。片劑的DSC數(shù)據(jù)顯示在粉碎和壓制過程中藥物部分重結(jié)晶。
穩(wěn)定性結(jié)果
圖5 40℃/75%RH條件下一個月穩(wěn)定性考察的DSC圖
加速條件下1個月后未發(fā)現(xiàn)有重結(jié)晶峰。
圖6 40℃/75%RH條件下一個月穩(wěn)定性考察的TGA圖
在200℃下，重量損失從一個月前的98.5%略降低至97.9%。
圖7 40℃/75%RH條件下一個月穩(wěn)定性考察的XRD結(jié)果
加速條件下一個月后無明顯的重結(jié)晶峰，表明處方穩(wěn)定 。
圖8 40℃/75%RH條件下一個月穩(wěn)定性考察的藥物釋放（FaSSIF介質(zhì)）
加速條件下一個月后，釋放曲線無明顯改變，相似因子 f2大于50 。
結(jié)果與討論
1. 在熱熔擠出中聯(lián)合使用共聚維酮Plasone? S-630 和羥丙甲纖維素Benecel? K15M，可以在提高硝苯地平溶解性的同時維持過飽和，并延遲藥物釋放達(dá)到8小時。
2. 共聚維酮/硝苯地平的擠出微粒溶出度提高顯著，但是隨后很快重結(jié)晶。
3.一定范圍內(nèi)，提高羥丙甲纖維素的分子量對延遲藥物釋放和維持藥物溶液過飽和態(tài)均有正面效果。
4. 片劑的藥物釋放比相應(yīng)擠出微粒低約50%，壓片過程中可能出現(xiàn)重結(jié)晶。
來源：亞什蘭醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)
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