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鹽酸二甲雙胍主要的吸收部位是小腸上端（十二指腸和空腸），因此鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架片最好是隨餐服用，以利于延長(zhǎng)制劑在消化道上端的停留時(shí)間，以達(dá)到較高的生物利用度。
但隨餐服用的問題是此時(shí)的胃腸道蠕動(dòng)更加劇烈，以及胃中食物對(duì)片劑的摩擦擠壓作用，會(huì)對(duì)胃中的片劑施加較為強(qiáng)大的機(jī)械力，可能會(huì)導(dǎo)水化的骨架片溶蝕加快或產(chǎn)生較大形變，從而藥物釋放出現(xiàn)變化，最終影響片劑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。
因此，親水凝膠骨架片水化后應(yīng)具有一定的凝膠強(qiáng)度，以抵抗食物和胃腸道蠕動(dòng)對(duì)片劑的機(jī)械擠壓作用，避免在體內(nèi)的釋放行為發(fā)生較大的變化。對(duì)于鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架片，體外評(píng)價(jià)除了常規(guī)的溶出度測(cè)定，還可以引入凝膠強(qiáng)度和漂浮能力的評(píng)價(jià)，使仿制產(chǎn)品盡可能與原研產(chǎn)品一致
試驗(yàn)方法
本文探究處方和硬度對(duì)鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架片的凝膠強(qiáng)度與漂浮性能的影響。以市售鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架片（市售A，市售B，規(guī)格500mg，A、B廠家），參比制劑（格華止Glucophage? XR，規(guī)格500mg，施貴寶）和自制片劑（表1）為樣品，采用質(zhì)構(gòu)儀（圖1）測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)緩釋片的凝膠強(qiáng)度，采用漂浮力電子天平（圖2）測(cè)定片劑漂浮力.
表1.鹽酸二甲雙胍緩釋片處方組成
結(jié)果與討論
鹽酸二甲雙胍片劑的基本性質(zhì)
測(cè)定不同處方二甲雙胍緩釋片的尺寸和硬度，見表2。不同來源的市售片在外觀大小和硬度上有所不同，其中市售片A與格華止非常接近，我們按照格華止的尺寸和硬度制備了相似片重和硬度的樣品，同時(shí)制備了不同硬度的片劑，考察聚合物和硬度對(duì)凝膠強(qiáng)度和漂浮力的影響。
*片劑F1-1為處方F1壓制的硬度較小的片劑。
圖3.含不同規(guī)格聚合物片劑的凝膠強(qiáng)度
圖4.含相同聚合物的不同硬度片劑的凝膠強(qiáng)度
由圖3可知，在硬度接近的情況下，隨著HPMC分子量的增加，測(cè)得片劑的凝膠強(qiáng)度增大，隨著時(shí)間的增加這種趨勢(shì)越明顯，可能是因?yàn)殡S著分子量的增加，聚合物遇水舒展后分子間的纏繞作用增加，阻礙水分滲入的作用越大，導(dǎo)致凝膠層厚度較薄，強(qiáng)度較大；處方F1的凝膠強(qiáng)度比F2大，可能是由于F1中CMC與HPMC會(huì)在氫鍵的存在下產(chǎn)生較強(qiáng)的交鏈作用，從而獲得更大的凝膠強(qiáng)度。2個(gè)市售品由于硬度和處方的不同，凝膠強(qiáng)度也表現(xiàn)出很大差異。
由圖4可知，片劑硬度對(duì)凝膠強(qiáng)度有較大影響，可能是片劑硬度較小時(shí)，遇水后聚合物分子之間疏水締合作用比較弱，凝膠不夠致密，形成的凝膠也就比較弱。
鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架片的漂浮力
以純化水為介質(zhì)，將片劑投入漂浮力測(cè)定電子天平中（圖4），測(cè)定片劑的漂浮力
圖5.各片劑的漂浮力測(cè)定結(jié)果
由圖5可知，硬度較小的片劑（如市售B和F1-1）由于孔隙率相對(duì)較多，密度較小，測(cè)得的浮力就較大。在硬度接近的情況下， HPMC K200M制得片劑的漂浮力最小，可能是因?yàn)槠渌蟮玫降哪z比較致密所致。
漂浮力與凝膠強(qiáng)度在一定程度上是相互矛盾的，硬度小的片劑可以獲得更好的漂浮力但是凝膠強(qiáng)度相對(duì)就弱，高分子量的HPMC制得片劑凝膠強(qiáng)度比較大，但是漂浮力又比較小。
結(jié)論
1. 根據(jù)鹽酸二甲雙胍的吸收部位主要在消化道上端，推測(cè)片劑具有一定的漂浮力應(yīng)該是有助于藥效的發(fā)揮。
2. 二甲雙胍調(diào)節(jié)釋放制劑一般隨餐服用或餐后服用，需要一定的凝膠強(qiáng)度來抵抗胃腸道的機(jī)械作用以免破碎，在本研究中，引入了凝膠強(qiáng)度和漂浮力的測(cè)定，以期通過更多體外評(píng)價(jià)指標(biāo)的一致性，增加體內(nèi)生物利用度一致的幾率。
3. 本研究中，相同的處方，片劑硬度較大時(shí)凝膠強(qiáng)度也較大，漂浮力較小。
4. HPMC分子量的增加有助于獲得凝膠強(qiáng)度更大的片劑，而CMC與HPMC會(huì)在氫鍵的存在下產(chǎn)生較強(qiáng)的交鏈作用，也利于獲得更大的凝膠強(qiáng)度。
來源：亞什蘭醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)
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