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制藥研發(fā)一直是一件艱巨而復(fù)雜的工作，所以小伙伴們?cè)谘邪l(fā)過程中想必會(huì)有很多疑問，今天小編就為制藥研發(fā)的小伙伴們分享一篇干貨，快來看看來自CDE官方大咖的疑難解答吧！
問&答一
問：我公司現(xiàn)開發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對(duì)人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發(fā)中去除了產(chǎn)品的防腐劑，同時(shí)加強(qiáng)了產(chǎn)品工藝過程的控制。
1、溶液在灌裝前進(jìn)行0.22um的濾膜除菌過濾。
2、對(duì)灌裝后的溶液進(jìn)行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測(cè)結(jié)果，以及6個(gè)月的穩(wěn)定性研究結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？
答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的控制要求、口服溶液劑型特點(diǎn)和處方特點(diǎn)考慮，口服溶液在生產(chǎn)和貯藏過程中，發(fā)生微生物污染及繁殖的可能性較大。
上述問題中，雖對(duì)產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進(jìn)行了分析，但尚無充分的文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)資料的支持，同時(shí)也未對(duì)原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進(jìn)行深入的研究。對(duì)于上述問題中所提及的生產(chǎn)過程中所采取的降低微生物污染的各項(xiàng)措施，其有效性并未通過驗(yàn)證來加以確證。
此外，微生物限度檢查同無菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗(yàn)誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。
綜上，對(duì)于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)將遠(yuǎn)大于處方中使用防腐劑。如處方中使用防腐劑，應(yīng)對(duì)防腐劑的種類、用量、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行全面的篩選研究。
問&答二
問：我公司現(xiàn)開發(fā)一種口服固體制劑，經(jīng)對(duì)原研制劑的處方進(jìn)行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國(guó)內(nèi)無法購(gòu)買到有合法來源，有藥用批準(zhǔn)文號(hào)的該抗氧劑，請(qǐng)問可以使用食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)嗎？
答：原則上，除了應(yīng)采用已獲準(zhǔn)注冊(cè)的藥用輔料外，在研發(fā)中更應(yīng)關(guān)注通過全面的供應(yīng)商審計(jì)工作、不同供應(yīng)商產(chǎn)品的比較研究工作、輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定、制劑的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究工作等。選擇并固定合適的供應(yīng)商，制定嚴(yán)格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效保證產(chǎn)品質(zhì)量；對(duì)所用輔料應(yīng)提供藥用輔料批準(zhǔn)證明文件、來源證明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。
對(duì)于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無藥用產(chǎn)品上市，也可以采用食品級(jí)產(chǎn)品，這種情況下更需關(guān)注供應(yīng)商的選擇和輔料的質(zhì)量控制。此外，對(duì)于外用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。
問&答三
問：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測(cè)定方法需做哪些研究工作？
答：藥物研究是一個(gè)連貫，不斷推進(jìn)的系統(tǒng)工程，在臨床試驗(yàn)期間仍應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究工作，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及對(duì)某檢測(cè)項(xiàng)目的要求應(yīng)隨國(guó)內(nèi)外同品種以及同檢測(cè)項(xiàng)目的提高而提高。在臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)跟蹤同品種在國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量要求變化，并回顧在臨床前已經(jīng)完成的藥學(xué)工作。如果同品種在國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量要求有了提高，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究并提高產(chǎn)品質(zhì)量要求。
對(duì)于已經(jīng)獲得臨床批件的仿制藥（包括3類新藥），如果在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前未與原研產(chǎn)品在多種溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出度比較，則應(yīng)采用臨床試驗(yàn)樣品，進(jìn)行上述溶出度比較。在確定樣品與原研產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)且等效的前提下，明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)方法。一般而言，如果可以獲得原研企業(yè)或者國(guó)外藥典的溶出度方法，建議采用與之一致的溶出度測(cè)定方法，并通過測(cè)定生物等效性研究樣品的溶出度予以確定。
當(dāng)然，在體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的前提下，也可建立與原研產(chǎn)品不同的溶出度測(cè)定方法。在此前提之上，可根據(jù)藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規(guī)格等特征，適當(dāng)調(diào)整臨床前確定的溶出度測(cè)定方法，包括大小杯法以及含量測(cè)定方法等。
應(yīng)注意，調(diào)整后的溶出度方法應(yīng)能靈敏反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量變化情況，不得放寬對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)價(jià)要求，也不可影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
問&答四
問：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。
答：在比較溶出度曲線相似性時(shí)，可采用多種方法，包括應(yīng)用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區(qū)域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2）是簡(jiǎn)單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時(shí)，有一定的前提條件，如：溶出度測(cè)定時(shí)間點(diǎn)應(yīng)為三至四個(gè)或更多；試驗(yàn)條件應(yīng)嚴(yán)格相同；兩個(gè)曲線的溶出時(shí)間點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）；應(yīng)采用均值進(jìn)行計(jì)算，在較早時(shí)間點(diǎn)（如15 分鐘）的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于20%，其它時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于10%，只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出達(dá)到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達(dá)溶出平臺(tái)等。
當(dāng)原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15 MIN 內(nèi)的平均溶出度均達(dá)到85%以上時(shí)，可認(rèn)為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無需再以多個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)定溶出度曲線并進(jìn)行相似因子（f2）比較。
不同國(guó)家對(duì)溶出曲線相似性的判定標(biāo)準(zhǔn)略有差異，如FDA發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以及日本厚生勞動(dòng)省頒布的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，有興趣的申請(qǐng)人可查閱相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
問&答五
問：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相似性時(shí)，可否把2mg原研產(chǎn)品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？
答：仿制產(chǎn)品的特點(diǎn)之一是其質(zhì)量應(yīng)與原研制劑相當(dāng)。如果相同規(guī)格原研制劑可以獲得時(shí)，建議采用相同規(guī)格原研制劑進(jìn)行質(zhì)量比較。在無法獲得相同規(guī)格原研制劑時(shí)，可采用其他規(guī)格進(jìn)行比較。
問&答六
問：對(duì)于上市產(chǎn)品變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究，根據(jù)指導(dǎo)原則，其中一項(xiàng)：需要提供新包裝的3-6個(gè)月加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。請(qǐng)問：長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究需要做多長(zhǎng)時(shí)間？也是3-6個(gè)月，還是需要做到產(chǎn)品的效期？
答：目前對(duì)變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究要求：如果變更前后樣品進(jìn)行了至少6個(gè)月加速試驗(yàn)和6個(gè)月長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢(shì)基本無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長(zhǎng)確定為24個(gè)月。如果僅對(duì)變更后樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期，如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。
對(duì)于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期，如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。
問&答七
問：質(zhì)量研究用對(duì)照品需提供哪些技術(shù)資料？
答：對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)物對(duì)照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測(cè)量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對(duì)照，也是作為校正測(cè)試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，它是國(guó)家頒發(fā)的一種藥品計(jì)量、定性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。
在藥物研發(fā)當(dāng)中，對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和標(biāo)定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備與標(biāo)定是藥品技術(shù)審評(píng)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。一般來講，藥品研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：
1、所用對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ G），且使用方法相同時(shí)，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號(hào)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說明書，說明其批號(hào)，不應(yīng)使用其他來源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法與說明書使用方法不同時(shí)，如定性對(duì)照品用作定量用、效價(jià)測(cè)定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測(cè)定法定量、UV法或容量法對(duì)照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當(dāng)并經(jīng)驗(yàn)證的方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測(cè)定用對(duì)照品用作UV法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。
2. 中國(guó)食品藥品檢定研究院尚無對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）供應(yīng)時(shí)，可使用如下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作：
（1）國(guó)外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會(huì)發(fā)放的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國(guó)外制藥企業(yè)的工作對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說明的復(fù)印件，說明批號(hào)、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；
（2）申請(qǐng)人自行標(biāo)定或委托省所完成對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定，申報(bào)時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：
①主成分對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。
②雜質(zhì)對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。
③混合對(duì)照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及純度方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。
同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)與中檢院接洽對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時(shí)獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的對(duì)照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請(qǐng)人在申報(bào)資料中明確產(chǎn)品上市后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的可獲得性及相應(yīng)措施。
4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及到的各已知雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確其通用名稱（或化學(xué)名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準(zhǔn)確指稱、控制各特定已知雜質(zhì)。
5、一般情況下，為確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的準(zhǔn)確使用和控制，尚需提供對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定專屬性控制項(xiàng)目，如非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的比旋度等。
問&答八
問：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)注意事項(xiàng)？
答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對(duì)比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典收載，收載的檢測(cè)方法與申報(bào)方法有無明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報(bào)方法與ICH成員國(guó)藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法對(duì)比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。
需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如HPLC法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。
2、如采用HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動(dòng)相流速等分析條件，以保證檢測(cè)方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。
3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：
（1）雜質(zhì)對(duì)照品法，即外標(biāo)法。用于對(duì)已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對(duì)該對(duì)照品進(jìn)行定性和定量研究，需對(duì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。
（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法，即以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，校正因子可在檢測(cè)時(shí)測(cè)定，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品，也可在建立方法時(shí)將測(cè)得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無需長(zhǎng)期提供雜質(zhì)對(duì)照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。
（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。
需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對(duì)照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問題，由于主藥本身含量也會(huì)降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計(jì)算的參考標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響到雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果的不確定性，尤其對(duì)于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計(jì)算公式的分子分母都是變量，對(duì)雜質(zhì)計(jì)算結(jié)果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。
（4）峰面積歸一法，簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。
為確保雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時(shí)可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對(duì)照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對(duì)照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2～5.0范圍以外時(shí)，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過大，校正因子的作用會(huì)受到顯著影響，此時(shí)應(yīng)改變檢測(cè)波長(zhǎng)等檢測(cè)條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對(duì)照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對(duì)照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。
校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測(cè)波長(zhǎng)、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大時(shí)，峰形及峰面積會(huì)有較大差別，對(duì)校正因子的校準(zhǔn)作用也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時(shí)間要相對(duì)恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保留時(shí)間的限定。
對(duì)于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測(cè)定非常必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測(cè)定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評(píng)估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對(duì)比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)相同多批樣品雜質(zhì)定量測(cè)定結(jié)果的對(duì)比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測(cè)結(jié)果的支持與依據(jù)。
問&答九
問：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量對(duì)比研究用對(duì)照藥？
答：仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的相同藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的研究和驗(yàn)證，如果研制產(chǎn)品和已上市原研產(chǎn)品具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量特征，建立的質(zhì)量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會(huì)具有相同的臨床療效和安全性。
因此，通過與上市原研產(chǎn)品（對(duì)照藥）的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來“橋接”上市藥品的安全有效性。對(duì)照藥是仿制研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時(shí)，對(duì)照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國(guó)，目前尚無權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。
對(duì)照藥選用可參照如下建議：
1、首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，應(yīng)采用原研進(jìn)口品。
2、如果無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國(guó)相同的上市產(chǎn)品，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)上市的仿制產(chǎn)品。如果上述產(chǎn)地仿制產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，可采用其進(jìn)口品。
3、在無法獲得1和2所述產(chǎn)品的情況下，如果國(guó)內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無菌原料藥直接分裝生產(chǎn)無菌粉針，也可采用該產(chǎn)品作為雜質(zhì)譜等質(zhì)量研究的對(duì)照藥，但需提供相關(guān)證明性文件以說明該制劑確為上述進(jìn)口原料藥直接分裝制得，并說明原料藥的生產(chǎn)廠、批號(hào)等產(chǎn)品信息。
對(duì)于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復(fù)雜，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如：流化床制粒、干燥、壓片，包衣等。即使采用進(jìn)口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原研產(chǎn)品有差異，此類制劑不宜作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥。
4、如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國(guó)上市使用，申請(qǐng)人未采用該國(guó)上市品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國(guó)內(nèi)產(chǎn)品）作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥，一般不予認(rèn)可。
確實(shí)無法購(gòu)買到上述國(guó)外上市產(chǎn)品（尤其原料藥）時(shí)，如BP、USPS、EP等ICH成員國(guó)藥典已有收載，且對(duì)雜質(zhì)等質(zhì)控項(xiàng)目控制較為嚴(yán)格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合現(xiàn)行雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，則可嚴(yán)格按照該藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行雜質(zhì)等的分析研究（包括檢測(cè)方法的有效性、雜質(zhì)對(duì)照品的使用、特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現(xiàn)異常雜質(zhì)。同時(shí)，進(jìn)行的雜質(zhì)譜等對(duì)比研究，表明其質(zhì)量不低于國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品時(shí)，也可認(rèn)為雜質(zhì)得到了有效控制?？梢圆辉儆残砸笈c原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。
如原料藥與制劑同時(shí)仿制研發(fā)，原研原料藥無法獲得時(shí)，如輔料無干擾，雜質(zhì)譜的全面對(duì)比研究可采用制劑進(jìn)行，即研制的制劑與原研制劑產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜等質(zhì)量特征的對(duì)比研究，來間接證明原料藥雜質(zhì)譜的一致性。
5、如果該仿制藥品未在上述ICH成員國(guó)上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國(guó)外樣品、進(jìn)口樣品時(shí)，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的相關(guān)思路和技術(shù)要求進(jìn)行研究和限度確定，并采用多家國(guó)內(nèi)上市制劑作為對(duì)比，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)低于國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。
6、對(duì)于按改劑型申報(bào)注冊(cè)的藥品，仿制目標(biāo)是改劑型后的產(chǎn)品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對(duì)研發(fā)產(chǎn)品的影響，質(zhì)量對(duì)比研究（尤其雜質(zhì)譜的對(duì)比研究）的對(duì)照藥應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品，而不是其它企業(yè)已上市的改劑型產(chǎn)品，如為口服固體制劑，進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究時(shí)應(yīng)考慮劑型差異，必要時(shí)尚需與研發(fā)基礎(chǔ)較好的同劑型產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出曲線的對(duì)比研究。
問&答十
問：有一原料藥采用進(jìn)口原料中間體，在國(guó)內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FDA要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)是在申報(bào)企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？
答：這個(gè)問題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短來選擇，由于起始原料的質(zhì)量對(duì)原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會(huì)產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會(huì)參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進(jìn)而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購(gòu)起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會(huì)影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對(duì)起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。
起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：
1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。
2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。
3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。
4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。
作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：
1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。
2、根據(jù)起始原料的工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。通過對(duì)藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對(duì)原料藥制備工藝的影響情況，進(jìn)而分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過相關(guān)的驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度，并需要對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
問&答十一
問：某個(gè)藥物，國(guó)外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對(duì)本品晶型進(jìn)行相關(guān)研究。
答：對(duì)于仿制多晶型藥物時(shí)，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，在進(jìn)行開發(fā)時(shí)要對(duì)多晶型進(jìn)行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會(huì)影響藥物的哪些特性（生物學(xué)還是物理學(xué)特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。
問&答十二
問：進(jìn)口緩釋制劑申請(qǐng)國(guó)外產(chǎn)地變更，是否需要做人體生物等效性試驗(yàn)？如果需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，是否可參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，僅進(jìn)行單劑量給藥試驗(yàn)？
答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學(xué)對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，以驗(yàn)證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。若僅涉及產(chǎn)地的變更，制劑處方工藝未發(fā)生變更，則可參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則，僅進(jìn)行單劑量給藥的人體生物等效性試驗(yàn)。
問&答十三
問：對(duì)于復(fù)方普通片改劑型為復(fù)方緩釋片時(shí)，是否需要與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？
答：作為改劑型品種研制復(fù)方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)，考慮改劑型的立題合理性問題，在立題有充分依據(jù)的前提下開展研發(fā)工作。研發(fā)工作中應(yīng)與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市，還應(yīng)與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線的對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)研制的復(fù)方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。
問&答十四
問：某藥物原研進(jìn)口制劑為普通片，國(guó)內(nèi)已有按改劑型注冊(cè)的口腔崩解片獲得批準(zhǔn)，若仿制口腔崩解片，藥學(xué)對(duì)比研究是與原研廠普通片對(duì)比還是與已上市的口腔崩解片進(jìn)行對(duì)比？BE試驗(yàn)參比制劑應(yīng)選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片？
答：仿制口腔崩解片，首先需要結(jié)合藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，按照新法規(guī)關(guān)于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開展研發(fā)工作。研發(fā)工作中藥學(xué)研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分別進(jìn)行對(duì)比，與原研廠普通片重點(diǎn)進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，與國(guó)產(chǎn)口腔崩解片重點(diǎn)進(jìn)行溶出度對(duì)比研究。
BE試驗(yàn)的參比制劑建議選擇原研廠普通片，因?yàn)閲?guó)產(chǎn)口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時(shí)進(jìn)行的BE試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進(jìn)行BE試驗(yàn)，仍應(yīng)選擇原研廠普通片作為參比制劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進(jìn)行相關(guān)研究工作。
問&答十五
問：進(jìn)行一仿制普通片劑的開發(fā)，該片劑原研廠在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的有10mg和20mg兩種規(guī)格（二種規(guī)格原輔料是等比例增加的），但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)本地化生產(chǎn)并銷售，10mg規(guī)格已不再進(jìn)口。請(qǐng)問是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品？由于原研廠10mg規(guī)格已不在國(guó)內(nèi)上市，仿制10mg規(guī)格的產(chǎn)品能否用原研廠20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究對(duì)照藥及BE試驗(yàn)參比制劑？
答：關(guān)于是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品，首先應(yīng)當(dāng)從臨床應(yīng)用角度評(píng)價(jià)確認(rèn)規(guī)格合理性，若10mg規(guī)格為合理規(guī)格，則可以仿制。在規(guī)格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研廠在國(guó)內(nèi)上市的20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究的對(duì)照藥及BE試驗(yàn)的參比制劑。
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