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水溶性纖維素醚是用于親水性調(diào)節(jié)釋放骨架系統(tǒng)的主要聚合物。在調(diào)節(jié)釋放骨架系統(tǒng)中使用三種最常見的纖維素聚合物是羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙纖維素（HPC）和羥乙纖維素（HEC）。它們?nèi)〈瘜W(xué)性質(zhì)的變化對聚合物的親水性產(chǎn)生很大影響。在骨架系統(tǒng)中這可能會顯著影響骨架系統(tǒng)中水的滲透和溶脹這兩個(gè)關(guān)鍵過程。對于本文所討論的聚合物，親水性等級順序?yàn)镠EC>HPMC >HPC。表1列出了聚合物親水性（溶解度參數(shù)、大氣吸濕率和表面張力）的典型定量測量結(jié)果。

表1.常見纖維素醚聚合物親水性的測定

本研究的目的是同時(shí)評估聚合物親水性、分子量（MW）和藥物溶解度對骨架溶脹、骨架溶蝕和藥物溶出相關(guān)過程的影響。表2列出了本研究中使用的聚合物，其中包括Natrosol? 250 Pharm羥乙纖維素（HEC），Benecel?  Pharm羥丙氧基纖維素2208型（HPMC）和Klucel? Pharm羥丙纖維素（HPC），并且具有從高至低的親水性。本研究選取了三種模型藥物。它們是高溶解度的鹽酸二甲雙胍（METF）、中等溶解度的茶堿（THEO）和低溶解度格列吡嗪（GLIP）。其目的是在這項(xiàng)研究中，通過獲得的數(shù)據(jù)，指導(dǎo)在調(diào)節(jié)釋放制劑中合理選擇聚合物。

表2. 本研究使用的藥用級纖維素醚聚合物。（1） 所示溶液濃度下的Brookfield 黏度。（2）所示溶液濃度下的EP黏度。

試驗(yàn)方法

濕法制粒，其中包含25%的藥物，30%的聚合物和45%的MCC。在干燥、整粒和用0.5%硬脂酸鎂潤滑后，壓制成400 mg片劑。在USP裝置I中研究溶出、溶蝕和溶脹。將磷酸緩沖液（pH 6.8）用于THEO和METF。對于GLIP，使用含有0.5%的聚山梨醇酯 80的pH 7.5緩沖液。

結(jié)果討論

高溶解性藥物溶出度：對于高溶解性的METF，聚合物親水性和分子量對藥物釋放的影響可以忽略不計(jì)（圖1），所有制劑的t60%在1.8到2.5小時(shí)之間變化。

表3. 三種藥物模型中骨架聚合物對藥物溶出、溶蝕和溶脹的影響

然而，這些系統(tǒng)的溶蝕和溶脹程度存在明顯差異（圖2、圖3和表3）。與低溶解性的GLIP和THEO相比，METF片的溶脹程度最大。溶脹隨著親水性和分子量的增加而增加（圖3，表3）。藥物釋放主要以擴(kuò)散為主。對于高溶解性藥物，藥物的高溶解度會導(dǎo)致水的快速滲入，從而在骨架中產(chǎn)生較大的滲透壓。溶解的藥物擴(kuò)散出體系的速率超過了聚合物本身的溶脹和溶蝕過程?？梢缘贸鼋Y(jié)論，聚合物的選擇通常對這種高溶解性體系的調(diào)節(jié)釋放影響相對較小。需要其他策略，例如增加聚合物濃度、改變表面積/體積比以及應(yīng)用疏水性包衣，以調(diào)節(jié)此類可溶性藥物的釋放曲線。

可溶性藥物溶出度：對于THEO，溶出時(shí)間受聚合物親水性和分子量的強(qiáng)烈影響（圖4）。低分子量HEC和HPC與其它聚合物相比表現(xiàn)不同。這兩種聚合物系統(tǒng)的藥物釋放相對較快（t60%分別為6小時(shí)和8小時(shí)），并呈現(xiàn)線性釋放。

雖然低MW的HPMC、HEC和HPC的分子量相當(dāng)，但低分子量HPMC和高分子量HPMC的釋放曲線相似。這也說明基于HPMC的骨架系統(tǒng)在8小時(shí)的溶蝕程度較低（表3），這意味著這些系統(tǒng)能夠抵抗住溶蝕。HPMC的主鏈上既有親水的羥丙氧基，也有疏水的甲氧基。疏水的甲氧基經(jīng)過疏水締合，從而形成額外的物理交聯(lián)。聚合物的分子量不影響甲氧基的局部疏水締合。如表2所示，與HPC和HEC相比，這種疏水締合也表現(xiàn)為HPMC的黏度更高。這一機(jī)理明顯增強(qiáng)了HPMC的凝膠強(qiáng)度。

不溶性藥物的溶出度：與其他研究的活性物質(zhì)相比，對于不溶性GLIP，聚合物的分子量和親水性對溶出曲線的變化有很大影響（圖5）。吸水率與更可溶的THEO和METF相比較小，與親水性（HEC>HPMC>HPC）和分子量（1000>700>300kda）密切相關(guān)。片劑溶脹程度與藥物釋放度相關(guān)性較差。藥物釋放直接取決于片劑骨架片的溶蝕速率（圖6），這表明藥物骨架的溶出是限速步驟。一般來說，溶蝕性高度依賴于分子量。低分子量的HPC和HEC能夠在生理意義的時(shí)間范圍內(nèi)提供近乎完全的釋放。由于它們的低溶蝕性，包括低分子量HPMC在內(nèi)的其他規(guī)格，在生理意義的時(shí)間段內(nèi)無法實(shí)現(xiàn)充分的釋放。

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結(jié)論

1. 藥物溶解度、聚合物親水性和分子量都是設(shè)計(jì)控釋系統(tǒng)時(shí)需要考慮的主要因素。

2. 在高溶解度下（如METF所示），聚合物分子量和親水性對釋放速率的影響可以忽略不計(jì)，因?yàn)樗斓財(cái)U(kuò)散到系統(tǒng)中，以及溶解的藥物從片劑中擴(kuò)散掩蓋了溶脹和溶蝕速率過程。

3. 隨著藥物溶解度降低，聚合物溶脹和骨架溶蝕/溶解過程越來越占主導(dǎo)地位。因此，作為釋放速率調(diào)節(jié)制劑，以及這些條件下差異的來源，聚合物親水性和分子量變得越來越重要。當(dāng)溶解度很低時(shí)，溶脹起次要作用，溶蝕主導(dǎo)藥物的釋放行為。