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作者：王如意，劉怡
來源：優(yōu)普惠供應(yīng)商-亞什蘭
摘要：醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS) 是羥丙甲纖維素的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，因此具有兩親性。HPMCASTg約120°C，因其具pH依賴性而常用做腸溶薄膜包衣材料。近年來，關(guān)于其在難溶性藥物無定形態(tài)固體分散體(SD)中的應(yīng)用研究日漸增多。 HPMCAS不僅對常用的SD制備工藝（溶劑蒸發(fā)法、熱熔擠出法、噴霧（冷凍）干燥法和球磨法）具有良好的適應(yīng)性，而且可以較好的抑制SD貯存過程中以及體外溶出和體內(nèi)溶解后的藥物重結(jié)晶，提高SD穩(wěn)定性。本文綜述了近年來HPMCAS在SD應(yīng)用中的研究進展。
醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl menthylcellulose acetate succinate,HPMCAS)是羥丙甲纖維素（HPMC）的醋酸酯和琥珀酸酯的混合物，為pH依賴型的纖維素類衍生物，玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg約120°C,是常用的腸溶包衣材料,由于比HPMC（Tg約170°C）低，因此更容易受熱軟化和塑性成膜，尤適用于新興的干法包衣技術(shù)，具有較好的應(yīng)用前景[1]。荀哲等已經(jīng)進行過較為詳細(xì)的綜述[2]。近年來，HPMCAS在難溶性藥物無定形態(tài)固體分散體(SD)中的應(yīng)用吸引了越來越多研究者的注意，而該應(yīng)用在國內(nèi)的研究報道尚少，本文主要針對這一應(yīng)用進行綜述報道，以期為難溶性藥物的制劑研究者提供參考。
一、 HPMCAS的分類和基本性質(zhì)
HPMCAS具有兩親性，其中醋?；峁┝耸杷?，琥珀?；?/a>提供了親水性。隨著醋?；康脑黾?，琥珀酰基含量的降低，HPMCAS分為L,M和H三個規(guī)格（每個型號又細(xì)分為粗粒徑G和細(xì)粒徑F兩個小規(guī)格，粗粒徑賦予更好的流動性而細(xì)粒徑賦予更好的混合均勻性），疏水性依次增強，溶解pH依次升高，但三者的玻璃轉(zhuǎn)化溫度接近，約120°C。 HPMCAS各個規(guī)格的基本性質(zhì)列于表1。
表1 HPMCAS的基本性質(zhì)
Tab. 1 Properties of HPMCAS
| 規(guī)格 | 甲氧基/% | 羥丙氧基/% | 乙?；?span>/% | 琥珀?；?span>/% | 溶解pH | ||
| LF/LG | 20-24 | 5-9 | 5-9 | 14-18 | 5.8 | ||
| MF/MG | 21-25 | 5-9 | 7-11 | 10-14 | 6.0 | ||
| HF/HG | 22-26 | 6-10 | 10-14 | 4-8 | 6.8 | ||
?*各F規(guī)格的HPMCAS平均粒徑約5μm，G規(guī)格約1mm。
在溶解性方面，HPMCAS能溶于常用有機溶劑，如丙酮、甲醇，以及乙醇-水，乙醇-丙酮等混合體系，但不溶于純水。
二、HPMCAS作為SD載體的工藝適用性
制備SD的常用方法有熔融法,溶劑法（又稱為共沉淀法或共蒸發(fā)法），溶劑-熔融法，研磨法和噴霧（冷凍）干燥法 [3]。適合產(chǎn)業(yè)化的主要是熱熔擠出法（HME，是熔融法的一種）和噴霧干燥法，也有市售產(chǎn)品采用共沉淀法制備。對HME而言，需要將藥物與載體等在一定溫度（藥物和聚合物的降解溫度以下，Tg值以上）熔融，混合，分散和擠出，因此期望聚合物具有較低的Tg值和熔融粘度；對噴霧干燥法而言，需要將藥物與載體材料溶解在制劑可接受的有機溶劑中，通過噴槍霧化，再進行干燥，因此聚合物要有較好的溶解性和較低的溶液粘度。HPMCAS的Tg約120°C，濃度為5%-10%時在常用有機溶劑中的粘度大都低于30Pa.S，故對兩種工藝都有良好的適應(yīng)性。近年共有4個基于以HPMCAS為載體的SD制備的片劑產(chǎn)品上市，包括Vertex公司的特拉匹韋片(商品名Incivek)和依伐卡托片（商品名Kalydeco）（采用噴霧干燥法），Roche公司的威羅菲尼片(商品名Zelboraf)（共沉淀法），及Merck Sharp & Dohme公司的泊沙康唑片(商品名Noxafil)（熱熔擠出法）。
Ashish 等報道，HPMCAS LF，MF和HF的活化能分別為139, 126和137 kJ/mol，提示在HME過程中，MF可能具有更好的熔融流變性[4]。在200℃以下進行HME操作時，過程前后HPMCAS的Tg值，吸濕性和粘度等性質(zhì)的變化較小，但是所有規(guī)格的HPMCAS都會在HME過程中釋放出醋酸和琥珀酸，LF規(guī)格相比其他規(guī)格釋放量最少。經(jīng)過HME過程后，在相同pH值的溶液中，LF和MF膜的溶解時間與HME之前相比幾乎沒有發(fā)生變化，而HF膜的溶解時間卻顯著延長，特別是在pH6.8的緩沖液中（見圖1）。
Fig. 1. Effect of HME processing conditions on the film dissolution time of HPMCAS.
圖1 HME工藝過程對HPMCAS膜溶解時間的影響
三、HPMCAS制備SD的研究案例
在SD中，藥物多以無定形態(tài)存在，屬高能態(tài)不穩(wěn)定體系，在貯存過程中有重結(jié)晶的傾向，并且其溶于溶出介質(zhì)或胃腸道消化液后，能量釋放，迅速釋放藥物，達到過飽和狀態(tài)，隨后迅速重結(jié)晶，恢復(fù)到晶型藥物的濃度水平，形成下圖中曲線2的藥物釋放過程（彈簧效應(yīng)）。這就需要一種手段或成分來阻礙過飽和藥物的重結(jié)晶或抑制晶體的成長，形成理想的具有降落傘效應(yīng)的曲線3[5]，用于制備SD的聚合物載體都具有不同程度的結(jié)晶抑制作用。SD制備方法對載體的結(jié)晶抑制作用，SD的増溶效果和穩(wěn)定性等都具有重要影響。
Fig.2 Spring and parachute approach of supersaturating drug delivery systems
圖2 過飽和釋藥體系的彈簧效應(yīng)和降落傘效應(yīng)
曲線1:晶型藥物粉末的溶出曲線；曲線2：高能“彈簧態(tài)”藥物在沒有結(jié)晶抑制劑時的溶出曲線；曲線3：高能“彈簧態(tài)”藥物在結(jié)晶抑制劑存在時的溶出曲線，顯示降落傘效應(yīng)。Ceq為平衡溶解度。
3.1 溶劑法制備SD
Hajime等以HPMCAS/HPMC或聚維酮（PVP）為載體，以溶劑蒸發(fā)法制備硝苯地平固體分散體并測定溶出度，結(jié)果觀察到聚合物含量10%時，其對溶出度的影響很??；當(dāng)用量達到75%時，HPMCAS，HPMC和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）載體能達到的硝苯地平的濃度分別為14.1μg/mL, 4.9 μg/mL和2.3μg/mL[6]。而在相同濃度的硝苯平過飽和溶液中，聚合物抑制藥物結(jié)晶的能力強弱為HPMCAS略好于HPMC，大大優(yōu)于PVP（見圖3）。
?
Tajarobi等比較了HPMC和HPMCAS為載體，以溶劑蒸發(fā)法制備的尼泊金丁酯（BP）固體分散體的結(jié)晶抑制作用[7]。以pH 6.5磷酸鹽緩沖液為溶劑制備濃度0.6mg/ml的BP溶液，在72小時內(nèi)，10mg/ml的HPMCAS可以維持BP過飽和濃度在0.6mg/ml，而同濃度的HPMC只能維持其過飽和濃度在0.31mg/ml。隨著聚合物用量的增加，HPMC 和HPMCAS對BP的結(jié)晶抑制作用也隨之增加。采用偏振光顯微鏡觀察上述溶液，結(jié)果表明，含HPMCAS時未出現(xiàn)BP的晶體，含HPMC樣品，出現(xiàn)了2-60μm的晶體，而不含結(jié)晶抑制劑時，溶液中出現(xiàn)了最大為3mm的BP晶體?？梢?span>HPMCAS不僅可以抑制晶核形成還能降低晶體成長速度。
環(huán)境濕度對SD穩(wěn)定性具有較大影響，水分對于SD來說具有增塑劑的作用，水分含量增加會降低體系Tg值，從而使得藥物分子運動加劇，重結(jié)晶速度加快。以PVP，共聚維酮（PVPVA）和HPMCAS為載體，硝苯地平，匹莫齊特，吲哚美辛和奎尼丁為模型藥，溶劑法制備SD，考察環(huán)境濕度對聚合物-藥物SD的影響[8]。結(jié)果表明，藥物與聚合物之間的氫鍵作用對維持SD穩(wěn)定性有著重要作用；此外，聚合物本身的疏水性也對體系穩(wěn)定性有重要影響。在相對濕度94%條件下下放置7天，只有HPMCAS-硝苯地平、HPMCAS-吲哚美辛和HPMCAS-奎尼丁分散體及PVPVA-吲哚美辛分散體未出現(xiàn)相分離。HPMCAS與硝苯地平分子間的相互作用比PVP-硝苯地平及PVPVA-硝苯地平弱，但是濕度誘發(fā)的相分離卻沒有出現(xiàn)，主要是因為HPMCAS本身的吸濕性更小，使得體系分子運動減慢，從而更有利于維持體系無定形態(tài)。Hajime等以硝苯地平為模型藥，以PVP，PVPVA和HPMCAS為載體，溶劑法制備固體分散體，考察濕度對穩(wěn)定性的影響[9]。結(jié)果表明，由于聚合物具有不同程度的吸濕性，所以聚合物含量越高，體系吸濕越強，但是晶體的成核速率卻降低，主要是因為純無定形態(tài)藥物對濕度變化很敏感，加了聚合物后敏感性降低，而HPMCAS較小的引濕性更利于SD的穩(wěn)定性。
3.2 HME制備SD
熱分解是HME面臨的巨大風(fēng)險，合適的載體和載藥量可以降低這一風(fēng)險。化合物NVS981為難溶性藥物，且對熱敏感，在其熔點165℃以上會降解。Ghosh 等以HPMC E3，羥丙甲纖維素領(lǐng)苯二甲酸酯（HPMCP）和HPMCAS為載體材料，采用HME制備NVS981的SD，比較工藝可操作性，物理穩(wěn)定性和藥物溶出度[10]。結(jié)果表明，由于藥物自身的增塑作用，對于3種材料，操作性載藥量50%時比20%好。以HPMCP和HPMCAS為載體的SD溶出度比HPMC E3量大，但是在加速穩(wěn)定性條件(40℃/75%RH)下3個月，HPMCP樣品出現(xiàn)了相分離，HPMC E3和HPMCAS均未出現(xiàn)。所以綜合考慮，HPMCAS是NVS981化合物的最佳載體。
3.3 噴霧（冷凍）干燥法制備SD
姜黃素（Cur）是疏水的多元酚類不穩(wěn)定物質(zhì)，因其抗氧化、抗癌和抗炎的作用備受關(guān)注，但是因其溶解度低、水溶液穩(wěn)定性差，導(dǎo)致口服生物利用度低。Li等采用噴霧干燥法以醋酸纖維素乙二酸丙酸酯（CAADP），羧甲基纖維素醋酸丁酸酯（CMCAB） ，HPMCAS和 PVP制備固體分散體[11]，結(jié)果姜黃素與所有聚合物在9:1的高載藥量情況下，均能形成無定形態(tài)。在pH6.8緩沖溶液中，以HPMCAS或PVP為載體的SD，藥物溶出度遠(yuǎn)較CMCAB和CAADP快（見圖4）。而在保護姜黃素化學(xué)穩(wěn)定性方面，在pH7.4緩沖溶液中放置24h， Cur與CAADP，CMCAB，HPMCAS 和PVP(1/9) 制成的SD及純Cur的降解率分別約為4%，11%，14%，18%和33%。可見，HPMCAS同時兼顧了溶出度和穩(wěn)定性，是姜黃素的較理想載體。仍以上述聚合物為載體，以鞣花酸（EA）為模型藥，采用噴霧干燥法和共沉淀法制備SD[12]。結(jié)果表明，在pH6.8的緩沖液介質(zhì)中，純EA24小時會降解20%，而EA與CMCAB，CAADP，PVP和HPMCAS (1/9)制成的SD中EA降解率分別為16%，14%，6%和5%。在pH6.8的緩沖液介質(zhì)中，EA/PVP（1/9）SD的溶出度最快且完全，1h達到92%；EA/HPMCAS（1/9）SD在0.5h溶出度約35%；EA/CMCAB（1/9）SD在1h溶出度18%，EA/CAADP（1/9）SD的溶出度與純EA接近，為15%-17%。與其他三種腸溶材料不同，在pH1.2的模擬胃液條件下，PVP制備的SD會釋放鞣花酸，并在幾秒內(nèi)快速重結(jié)晶。這就提示我們，雖然PVP制備的SD在pH6.8的緩沖液中釋放最快最完全，但是在人體中，這一優(yōu)勢并不會出現(xiàn)，因為EA會在胃液中就快速釋放然后重結(jié)晶，不利于藥物吸收利用。
Fig.4 Dissolution of Cur and Cur physical mixture and spay-dried blends with polymers in pH6.8 buffer
圖4 姜黃素、姜黃素物理混合物和噴霧干燥粉末在pH6.8緩沖液中的溶出度
Curatolo等采用噴霧干燥法制備了多種聚合物，包括HPMC，HPMCAS，羥丁基甲基纖維素（HBMC），羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP），PVP，羧甲基纖維素鈉（CMC），PVPVA和羥乙基纖維素（HEC）等，與8種結(jié)構(gòu)各異的難溶性藥物（灰黃霉素（GF）、硝苯地平、苯妥因及另外幾種雜環(huán)芳香化合物）的SD[13]。結(jié)果表明，在所有這些制得的SD中，以HPMCAS為載體制備的各載藥SD在體外溶出度測定時能達到并維持最高的過飽和藥物濃度，并且這種作用與HPMCAS的用量呈正相關(guān)。HPMCAS有效維持藥物過飽和濃度的機理可能有如下2點，①在pH5以上HPMCAS會電離，電荷有利于維持藥物聚合物膠粒的穩(wěn)定性，②HPMCAS為兩親性聚合物，疏水端可與難溶性藥物產(chǎn)生疏水結(jié)合，親水端有助于在水性介質(zhì)中形成穩(wěn)定的膠體結(jié)構(gòu)。穩(wěn)定性試驗表明，環(huán)境相對濕度對HPMCAS的Tg值影響較小，有利于降低SD中的分子運動，提高穩(wěn)定性。
Zhang等以HPMCAS LF和HPMC E5、 Soluplus?采用薄膜冷凍法制備非諾貝特（FB）SD，并以干法制粒將其制成膠囊，結(jié)果表明在制劑加工過程中固體分散體無改變[14]。HPMCAS LF和HPMC E5能有效的維持FB的過飽和度（化合物溶液濃度與平衡溶解度的比值），且3個月穩(wěn)定性良好，而Soluplus?則不能有效的抑制藥物結(jié)晶。雄性Wistar鼠的體內(nèi)藥動學(xué)試驗表明，FB-HPMC E5固體分散體制備的膠囊的ACU是API混懸液的20倍，而FB-HPMCAS LF是FB-HPMC E5的1.8倍，可見HPMCAS LF是最適合FB的載體。
Ueda等考察不同琥珀酰基和醋?；?/span>含量的HPMCAS對卡馬西平，硝苯地平，甲滅酸和地塞米松過飽和溶液的結(jié)晶抑制作用[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分子中親水基團琥珀?；康脑黾咏档土?/span>HPMCAS對藥物的結(jié)晶抑制作用，但并未發(fā)現(xiàn)疏水基團乙酰基的比例與結(jié)晶抑制作用的明顯相關(guān)性。用噴霧干燥法制備HPMCAS/硝苯地平的SD并測定溶出度，結(jié)果表明，較高的琥珀?；黾恿?span>HPMCAS的親水性，從而增加了SD中硝苯地平的溶出。Vivian等[16]以伊曲康唑（弱堿性）依折麥布（弱酸性）和非洛地平（中性）為模型藥，采用噴霧干燥法制備固體分散體，也得到了類似結(jié)論。L規(guī)格由于含有較多的琥珀?；旧砣芙馑俾瘦^快，其制得的SD始終顯示最快的溶出速度。而聚合物維持藥物過飽和的能力與化合物和聚合物間的相互作用有關(guān)。L規(guī)格制得的依折麥布和非洛地平在快速溶出后迅速重結(jié)晶，顯示了較小的溶出曲線下面積（AUC），而M和H規(guī)格的AUC較大，且接近，推測主要是因為M和H規(guī)格的疏水性更強，與疏水性依折麥布和非洛地平具有更強的疏水相互作用。而對于伊曲康唑，L規(guī)格顯示了最大的AUC，不僅溶解速度快，維持過飽和的作用也很強?？赡苁且驗槌朔肿娱g疏水相互作用，伊曲康唑還是一個弱堿，可能會與L規(guī)格中較多的琥珀?；纬呻x子相互作用，抑制重結(jié)晶。
3.4 球磨法制備SD
Hisham等以HPMCAS和PVP為載體，采用球磨法制備非離子型藥物灰黃霉素（GF）SD[17][18]。結(jié)果表明，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，以HPMCAS為載體得到的SD的藥物飽和溶液濃度約是以PVP為載體時的10倍，如載藥量50%時，GF/HPMCAS制得的SD的藥物飽和溶液濃度是0.652±0.023mg/mL，而GF/PVP的是0.055±0.006mg/mL，在載藥量10%—50%范圍內(nèi)，載藥量對SD中藥物飽和溶液濃度的影響較小。傅里葉紅外光譜圖顯示HPMCAS與GF能形成氫鍵，這可能是HPMCAS能更長時間維持GF無定形態(tài)，從而獲得更高飽和溶解度的原因。HPMCAS的含量會顯著影響體系中藥物的狀態(tài)，當(dāng)HPMCAS含量由50%升至60%時，藥物晶體含量從50%銳減至30%。而噴霧干燥法制備的HPMCAS/GF固體分散體的溶解度顯著低于球磨法制得的，可能是因為噴霧干燥法得到的顆粒表面能更高而影響了溶解度。
四、結(jié)語
制備無定形態(tài)SD是解決難溶性藥物難題的有效技術(shù)手段，但是SD的高能態(tài)導(dǎo)致其在貯存過程中、體外溶出和體內(nèi)溶解后都有重結(jié)晶的風(fēng)險。HPMCAS是近年新興的SD載體，合適的Tg和熔融粘度（150°C以上低于70000Pa?s。溫度越高，熔融粘度越低），較為廣泛的有機溶劑溶解性和較低的溶液粘度，為HPMCAS提供了較好的工藝可操作性。眾多研究文獻都發(fā)現(xiàn)HPMCAS具有良好的抑制SD中藥物重結(jié)晶的作用。琥珀?；痛柞；鶠?span>HPMCAS提供兩親性，與疏水性藥物產(chǎn)生疏水相互作用的同時與水性介質(zhì)形成穩(wěn)定膠體；琥珀?；芘c弱堿性藥物產(chǎn)生離子相互作用；作為氫鍵供體可以與氫鍵受體藥物產(chǎn)生氫鍵相互作用；這些可能都是HPMCAS能有效抑制SD中藥物體內(nèi)外重結(jié)晶的主要原因。另外，HPMCAS較低的引濕性，為SD的穩(wěn)定性提供了更好的保障。但是，由于HPMCAS是pH依賴溶解型聚合物，在人體胃液環(huán)境下不溶解，不適用于吸收窗在胃部或腸道上端的藥物。另外在筆者的工作中發(fā)現(xiàn)，可能是由于Tg偏高，HPMCAS經(jīng)熱熔擠出操作后，設(shè)備的清潔較PVPVA困難。
隨著對難溶性藥物無定形態(tài)SD研究的滲入，相信HPMCAS會為研究者帶來更多更好的解決方案。
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